光学相干层析技术及其在生物医学中的应用

shenjian · 发表于 2003-6-12 22:51:00

王新宇　张春平　张连顺　薛玲玲　张光寅

（南开大学物理科学学院光子学中心，天津300071)

摘要　基于光学低相干反射测量而发展起来的光学相干层析技术(Optical Coherence Tomography,简称OCT)是一种新型的成像技术，它能对高散射介质如生物组织实施非侵入性的快速成像，因而在体生物组织的微结构分析和疾病诊断等方面有重要应用。本文概述了OCT技术在医学临床领域的应用，存在的问题，以及市场前景。

1 引　言

光学相干层析(OCT)是90年代发展起来的一种新型光学成像手段。它通过测量生物组织的背散射光强度和相位获取内部的显微结构信息进行层析成像。图像分辨率1μm～15μm，比传统的超声成像高1～2个数量级，并且可以实现实时在体检测。OCT系统的体积和制造成本都远小于磁共振成像(MRI)。这使得该技术在实验研究和临床应用方面都大有可为。近年来，对OCT研究的深度和广度都有了长足的进展，医学临床应用领域也已经初露锋芒。可以预期，OCT将在21世纪成为临床诊断的重要手段。

2　OCT基本原理

光学相干层析系统可以认为是由共焦扫描系统和低相干干涉仪组成，因而具有二者的优点，其装置如图1所示。干涉仪部分通常按照迈克尔逊干涉仪方式组装，光源为低相干宽带光源，光路部分采用单膜光纤耦合。干涉仪的一臂称为参考臂，前后移动参考反射镜即可获得不同的参考臂光程；另一臂称为样品臂，主要包含了共焦扫描系统和待测样品。为了说明光学相干层析术特点，本文介绍了低相干干涉仪和共焦扫描系统的基本原理和特性。

图1 OCT系统的工作原理　　

低相干干涉仪的主体为光纤迈克尔逊干涉仪，只是所用的光源不是窄线宽光源(如激光) ，而是宽带光源，一般采用超发光二极管或脉冲激光器。其相干长度按照ΔL=λ02/Δλ(其中λ0为光源中心波长，Δλ为光源带宽) 计算。只有当干涉仪的两臂光程差在相干长度之内时，才会出现干涉条纹，光程差超过ΔL 时，干涉条纹消失，如图2所示。在光程差ΔL=0时，干涉条纹有最大的对比度。这就保证了对样品背散射光的探测，只在与参考臂接近等光程的位置发生，从而滤掉了相当一部分与探测点无关的杂散光，提高了探测精度(信噪比)。

图2　低相干干涉仪的输出信号与光程差的关系

共焦扫描的基本原理如下：点光源经透镜聚焦于物体某一点，再由聚光透镜将被照点成像到点探测器上，通过对物体进行逐点扫描，探测器上得到一系列对应物体上各点的光透过率或反射率的数据点，经计算机处理构成物体的断层图像。在共焦扫描系统中，由于是点照明和点探测，焦点区以外的杂散光将不被探测器接收，因而大大减小了杂散光对图像的影响，使图像的分辨率得到明显提高。

为了提高探测灵敏度，一般采用外差探测技术：即对参考臂长度进行小振幅调制，这是由压电陶瓷驱动参考镜或光纤来完成的。受到调制的光信号产生多普勒频移，即外差信号，该外差信号经光电转换，再由低通滤波检出。用这种方法探测背散射光，可以获得100dB以上的信噪比。

可以看出，OCT系统特别适合于滤除散射光，因此应用于生物组织内部微结构的观察与分析具有很高的价值。

3　OCT在医学和生物学研究方面的应用

3.1　眼科诊断

OCT可用于诊断诸如青光眼、糖尿病水肿等需要定量测量视网膜变化的疾病。在青光眼的情况下，该技术可使医师能够掌握视神经纤维层的变化情形，而不必再去测量眼压及视场区域的变化。在糖尿病的情形下，眼科医生可以对视网膜的肿胀进行定量测量，这种水肿往往是糖尿病的早期征兆。 Humphrey仪器公司的眼外科医生兼高级科学家Robert Jim说：“在描绘眼睛结构方面，OCT的能力是其他成像仪器所不能比拟的。”在国内外眼科中心使用OCT的关键是记录。例如，在Boston New England的眼科中心已经扫描了10000个病人的眼睛，图3是正常眼视网膜中央凹的OCT扫描图。

图3 正常眼视网膜中央凹的OCT扫描图

3.2　牙科诊断

早在1992年，Fujimoto等就提出了偏振敏感OCT的概念(PS－OCT)，在PS－OCT中，使用样品对背散射光双折射的大小成像，而不像传统的OCT那样直接对背散射光的强度成像，对于具有较明显的双折射效应的生物组织来说，PS－OCT能够获得一些重要的结构信息，而这些是传统的OCT做不到的。牙齿表面的釉质主要成分为钙盐，具有强的双折射效应，釉质受损后这一效应随之减弱，因此，PS－OCT特别适合于龋齿的检测。值得一提的是，除牙齿之外，PS－OCT还可以对组织进行正常态和热损伤的区别，显示出良好的发展前景。

3.3　心血管疾病探查

在Irvine州California大学Beckman激光研究所从事临床医学的Zhongping Chen及其同事将OCT成像与多普勒技术相结合，形成一种新的检测仪器——光学多普勒层析仪(Optical Doppler Tomography－ODT)，并申请了专利，该系统可用来检测埋藏在高散射介质下流体的流速，如皮肤表层下的血流速度及用于确定亚表层中微血管直径等，这对于确定烧伤病人的烧伤深度、光动力学治疗，以及通过血流情况来确定活动功能，例如通过脑血流图获取脑部活动的功能等都是需要的。与传统的超声多普勒血流仪相比，ODT具有更高的分辨率，其探测体积可以精确到5μm×5μm×15μm，探测深度在1mm左右，而且能够给出空间各点的流速分布。图4显示了一实验动物皮下血管的情况。

3.4　胃肠道诊断

哈佛大学医学院B.E.Bouma和 G.J.Tearney等人设计了一种标准的OCT导管式内窥镜。它使用一种全新的横向扫描单模光纤系统并利用一个折射率渐变的棱镜和一个微棱镜对空间的单模光束进行发射和收集，以环形方式对光束进行扫描并对内窥镜所能探测到的区域进行截面成像。该项研究拓宽了OCT的成像范围，使之能够用于对心血管系统、胃肠道组织、泌尿系统及呼吸道等管状生物组织的高分辨率成像。

3.5　乳腺癌早诊

乳腺癌是一种常见的肿瘤疾病，目前尚无有效的防治方法。早诊断，早治疗是提高治愈率的最好途径。乳房造影术和超声检查是临床常用的探查手段，然而在应用上二者都具有众所周知的局限性。因此，人们尝试使用光学手段区分正常和异常的乳腺组织。然而对乳腺的探查必须既有一定的深度，又有一定的分辨率，传统的OCT使用弹道光子和准弹道光子成像，探测深度受到限制。Texas A＆M University 的Lihong Wang 和S.L.Jacques等则采用漫透射光进行检测，他们使用超声束聚焦于生物组织，使组织透射和反射的光学层析信号受到调制，这种调制是由于焦点附近声压起伏造成组织的密度起伏，从而改变了依赖于散射体和吸收体数密度分布的漫透射系数以及折射率，获得探测区域附近生物组织的光学和力学性质，改变焦点，通过扫描即可获得断层图像，理论分析表明，其探测深度可达10cm，这项技术综合了光学成像的对比度和超声成像的深度分辨优势，因此特别适合于乳腺癌的早期诊断。Wang等人已经应用该方法对小鸡胸部组织进行了成像研究，并取得了较满意的效果。

3.6　在发育生物学研究中的应用

在发育生物学研究中，人们总是希望能够看到个体发育过程中组织内部的变化，如今这一愿望很快就会变成现实，借助于能够高速采样的OCT系统，已经能够获得活体蛙的心跳图像。Stephen A.Boppart等人使用一种采样率4fps的OCT系统，获得了活体蛙的心跳图像。图5是非洲爪蟾幼体心脏从心室舒张期开始一个心动周期内的6个不同时间点的OCT图像。

图5 一个心动周期的高速OCT图像

Barbara M.Hoeling等人新近报道了使用OCM(光学相干显微镜)获得蛙胚胎连续变化的三维动画，通过假彩色、渲染、旋转视角测量等方法，形象地显示了胚胎发育过程中组织形态的变化，其轴向分辨率10μm，侧向分辨率5μm。

4　正在改进的工作

为使OCT技术成为医生能够使用和真正想用的诊断工具，还有几个关键问题需要解决。 OCT技术的先驱Fujimoto说：“OCT技术整合了许多子技术，系统的整体性能归根到底取决于一些关键部位。”相当多的人都认为需要改进的重点是光源、图像的采集系统和软件。

4.1　改进的光源

分辨率和图像的采集时间两项指标均与成像系统光源的带宽和输出功率密切相关。OCT系统一般使用超发光二极管(SLD)或者多量子阱半导体光放大器，能够提供4μm～20μm的分辨率和1mm的探测深度。但是如果要辨认单个细胞或者是分析细胞核这样的细胞亚显微结构，目前OCT技术的分辨率还是不够的。带宽更宽、功率更大的光源将会使得该技术更有效。

4.2　快速的图像采集

早期利用OCT成像时，参考臂的延迟线使用的是一面反射镜，该镜子沿着参考臂方向机械地前后往返移动，对光程长度进行扫描来采集数据，这样形成一幅图像是相当慢的。如果按照每秒30帧(30fps)，每帧100线的速度进行成像，那么每秒需扫描3000条线。而实际上，现在OCT成像速率是4fps～20fps。这样的成像系统是实时的，却不是以视频速率进行成像。为达到或接近上述速率，提出了几种方法。其中一种使用装有角反射镜的检流计，角反射镜放置在一杠杆臂上，它允许一个小角度旋转，该角度又可被转换成光程差延迟。在100Hz的重复频率下，该系统的扫描速度约为3cm/s。但是这种设计会增加整个系统的费用。

4.3　更好的探测

因为OCT能够使研究员和临床医师得到深度上扫描的空间范围在几个微米到几个毫米的mesoscopic，所得到的图像优于其他一些成像方式比如超声所产生的图像。下一步工作是如何将该技术应用于人体深外的地方。同样在Fujimoto及MIT工作的研究员Eric Swanson在Westford Mass.创建了Coherent Diagnostic Technology LLC公司，他说：“人们在刚开始的时候看到探针会觉得不好受。”而且他还正致力于将OCT技术商品化。几个能够插进内窥镜之中的新的探针正在研制当中。

4.4　易于使用的软件

开发一个方便、友好、易于使用的软件是将OCT实用化的一大关键。需要对医生培训，或者配备一个操作机器的助手。现有的商品化的OCT系统需要人工进行很多调整性的工作。这些调整工作的相当一部分应当在软件中自动完成。

5　应用前景展望

1995年，加州的Humphrey仪器公司从新英格兰眼科中心，Boston的Tufts大学医学院，剑桥的Massachusetts 技术研究所获得OCT技术转让，该公司是Carl Zeiss的一个分公司，自从1996年Carl Zeiss将其商品化后，问讯者众多，我国也有不少医院向其购买了OCT仪，并已投入使用。可以预见，OCT的市场前景是非常广阔的。

正像其他任何新技术一样，OCT技术领域的变化非常迅速，近10年来，OCT作为一种新的成像形式获得了突飞猛进的发展，被称为新千年的成像形式。从分离式OCT到全光纤式OCT，再到ODT和内窥镜式OCT，层出不穷；在应用上，从最早用于眼科到今天用于对牙齿、心脏、肠胃道的清晰成像，其应用范围日益扩大。但OCT不会取代超声或者核磁共振成像，而是对这些手段的有力补充。(No.7) 　

妖猴 · 发表于 2003-6-17 18:12:00

shenjian 你是不是在做广告呀？！！

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